Due farmaci, una nuova possibilità sperimentale per la cura di un tumore del sangue

Una nuova combinazione di farmaci potrebbe essere usata per trattare i pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) che non rispondono alle terapie oggi disponibili. I risultati della ricerca, pubblicati sulla rivista Signal Transduction and Targeted Therapy, indicano le potenzialità di una cura con un approccio farmacologico combinato, in grado di attivare un programma di autodistruzione delle cellule leucemiche. Fondazione AIRC sostiene da molti anni i progetti del gruppo di Vincenzo Ciminale, dell’Università di Padova e dell’Istituto oncologico veneto, che ha condotto il lavoro di ricerca.

I primi studi riguardavano alcuni tumori del sangue di origine virale, come la leucemia a cellule T dell’adulto (ATL). “All’inizio ci ha intrigato scoprire che il virus responsabile della ATL ha sviluppato, in decine di migliaia di anni di evoluzione, una proteina virale che, in modo apparentemente paradossale, colpisce in modo selettivo le cellule leucemiche senza coinvolgere quelle sane. In tal modo il virus attenua la propria patogenicità” racconta il ricercatore. In seguito, il gruppo ha cercato di individuare una terapia antitumorale ispirata a questi meccanismi e che funzionasse nei casi di T-ALL che non rispondono alle terapie attualmente disponibili o che sviluppano recidive dopo i trattamenti.

Negli ultimi anni, Ciminale e i suoi colleghi e colleghe si sono concentrati su altri tipi di leucemie, non provocate da virus. Hanno trovato nella proteina mTOR un interessante spunto di ricerca. “Sappiamo che mTOR è un importante snodo metabolico che permette alle cellule tumorali di sintetizzare una serie di macromolecole e di moltiplicarsi. Inoltre, consente alle cellule di resistere a stimoli che inducono la morte cellulare” spiega il ricercatore. “Abbiamo provato a inibire questa via per rendere le cellule leucemiche sensibili al venetoclax, un farmaco usato con successo in varie neoplasie ematologiche, ma che da solo non è efficace contro la T-ALL”.

Quindi, iI gruppo di ricerca ha condotto una serie di esperimenti di laboratorio per valutare la combinazione tra inibitori di mTOR e venetoclax. Tra le altre cose, ha così individuato un meccanismo biologico che sembra aver reso alcuni casi sensibili alla terapia. In particolare gli scienziati hanno osservato che inibire la via di mTOR attiva in modo prolungato la risposta integrata allo stress, ovvero il meccanismo con cui le cellule reagiscono a una condizione di stress. In tal modo viene anche promosso un programma di suicidio cellulare, il meccanismo di autodistruzione fisiologico nelle cellule malate o vecchie, mediato dalla proteina BMF. In sostanza, l’inibizione di mTOR agisce in modo mirato sulle cellule tumorali, rendendole sensibili all’azione antitumorale del venetoclax.

In animali di laboratorio il gruppo ha poi verificato che la combinazione di inibitori di mTOR e venetoclax è efficace solo in alcuni casi di T-ALL, ovvero quelli in cui si attiva in modo prolungato la risposta integrata allo stress ed esprimono alti livelli di BMF. La scoperta del ruolo di quest’ultima proteina pone così le basi per sviluppare un possibile biomarcatore con cui riconoscere in anticipo i casi che potrebbero rispondere con maggiori probabilità al nuovo trattamento.

Il prossimo obiettivo di Ciminale e il suo gruppo è comprendere a fondo il meccanismo alla base dell’efficacia della nuova terapia in animali e altri sistemi sperimentali di laboratorio e ampliare il numero di marcatori per prevedere la prognosi dei pazienti. Un’altra sfida riguarda lo studio delle forme della malattia che non hanno risposto alla combinazione con venetoclax e inibitori di mTOR. Conclude il ricercatore: “È un lavoro complesso, ma fondamentale per ampliare le possibilità di cura”.