Capire il linguaggio del microambiente tumorale

Si aprono nuove possibilità per sviluppare strategie di diagnosi e cura per i tumori al polmone resistenti all’immunoterapia. Il gruppo di ricerca coordinato da Paola Nisticò, dell’Istituto nazionale tumori Regina Elena di Roma, è riuscito a riconoscere un importante meccanismo di comunicazione tra le cellule neoplastiche e l’ambiente che le circonda, detto microambiente tumorale. I risultati dello studio sono stati pubblicati sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer, grazie al sostegno di Fondazione AIRC.

Da tempo la comunità scientifica ha capito che ciò che avviene attorno alle cellule tumorali è cruciale per comprendere perché alcuni tumori diventano resistenti all’immunoterapia. Nel tempo, infatti, le cellule cancerose imparano a plasmare questo ambiente per interagire con il sistema immunitario e le altre cellule circostanti, creando così una nicchia favorevole alla propria crescita.

Nisticò e il suo gruppo lavorano su questo fenomeno da diversi anni nel contesto del tumore al polmone. Da qualche tempo hanno deciso di focalizzarsi sui fibroblasti, una componente del microambiente neoplastico che in condizioni normali produce l’impalcatura su cui si dispongono le cellule, la cosiddetta matrice extracellulare. “Penso spesso a quest’ultima come a un terreno biologico in cui le cellule vivono e comunicano, proprio come le piante nel suolo” spiega Nisticò. “Quando la matrice extracellulare si altera, può facilitare la crescita dei tumori.” Il gruppo ha cercato quindi di comprendere il meccanismo alla base di questa trasformazione e per la ricercatrice è stato naturale concentrarsi su hMENA.

“Sono molto legata a questa proteina, perché l’abbiamo identificata per la prima volta nel nostro laboratorio una ventina di anni fa, insieme alla collega Francesca Di Modugno. Avevamo condotto i primi studi sui campioni di tessuto tumorale e sangue di una paziente che è stata anche una testimonial per AIRC” racconta Nisticò. Nel 2020, il gruppo ha inoltre scoperto che esiste una relazione tra fibroblasti e hMENA e che coinvolge fattori immunosoppressivi, in grado di favorire lo sviluppo dei tumori al pancreas e al polmone.

In quest’ultimo studio, il gruppo ha voluto fare un passo in più e studiare come questo meccanismo interagisce con il sistema immunitario e, in tal caso, come può influenzare la risposta all’immunoterapia. Ricercatrici e ricercatori hanno condotto analisi di bioinformatica e di laboratorio, con sistemi sperimentali in cui hanno cercato di riprodurre almeno in parte il tipo di tumore al polmone più frequente, quello non a piccole cellule. Procedendo sempre più in profondità sono riusciti ad analizzare come la neoplasia comunica con il microambiente circostante. “Abbiamo visto che si crea un circolo vizioso, dove i fattori hMENA e TGF-beta si rafforzano reciprocamente” racconta Nisticò. “Nel tempo, questo circuito consolida la formazione di un microambiente che sopprime l’attività antitumorale del sistema immunitario e favorisce la crescita del tumore.” Dopodiché, il gruppo ha condotto alcuni esperimenti che indicano varie e possibili applicazioni cliniche.

Una firma molecolare basata sulle due proteine, hMENA e TGF-beta, è stata valutata sui dati di quasi 300 pazienti con tumore al polmone trattati con immunoterapia. Grazie a tale firma i ricercatori sono così riusciti a distinguere i casi resistenti e quelli sensibili all’immunoterapia. Se la sua efficacia verrà ulteriormente validata e confermata in altri studi, “questa firma potrà forse aiutare a distinguere e stratificare i casi tra quelli che hanno potenzialità di progredire e vanno trattati e quelli che probabilmente saranno resistenti all’immunoterapia e dovranno essere trattati in altro modo” commenta Nisticò, aggiungendo: “Stiamo anche procedendo dal lato del trattamento”. Il gruppo ha infatti dimostrato che interrompere la comunicazione tra hMENA e TGF-beta nei fibroblasti può ripristinare l’attività antitumorale mediata dai linfociti T. Ora Nisticò e il suo gruppo stanno cercando un farmaco, tra quelli già esistenti, che inibisca hMENA sia nelle cellule tumorali sia nei fibroblasti, con l’obiettivo di migliorare l’efficacia dell’immunoterapia in sempre più pazienti.